Investigadores del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center desarrollaron un modelo espacial de farmacología de sistemas cuantitativa, calibrado con datos moleculares espaciales de biopsias reales, capaz de predecir qué pacientes con carcinoma hepatocelular responderán mejor a la combinación de inmunoterapia y terapia dirigida.
Investigadores del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center y de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins desarrollaron un método computacional para predecir qué pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC), un tipo primario de cáncer de hígado, se beneficiarían más de un tratamiento combinado de inmunoterapia y terapia dirigida que bloquea las señales de crecimiento de las que depende el tumor. El estudio, financiado en parte por los Institutos Nacionales de Salud (NIH, en inglés) de Estados Unidos, fue publicado en línea el 14 de julio en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
De acuerdo con el resumen científico del trabajo, los modelos de farmacología de sistemas cuantitativa (QSP, en inglés) se utilizan cada vez más para predecir la respuesta a tratamientos y optimizar estrategias terapéuticas oncológicas, ya que simulan de forma mecanicista la progresión tumoral y las intervenciones farmacológicas. Sin embargo, estos modelos tradicionalmente carecen de resolución espacial para representar la arquitectura del microambiente tumoral. Al combinar el enfoque QSP con modelamiento basado en agentes, los investigadores crearon un marco de QSP espacial (spQSP) capaz de resolver la organización del tejido a nivel de célula individual, aunque calibrar estos modelos con datos de tumores humanos representaba, hasta ahora, un desafío importante.
Para este estudio, el equipo amplió un modelo spQSP existente de cáncer de hígado incorporando de manera mecanicista un módulo dedicado a los fibroblastos, y desarrolló un flujo de calibración basado en Computación Bayesiana Aproximada y Monte Carlo Secuencial que integra datos moleculares espaciales. Este marco de calibración ajusta las arquitecturas tumorales entre las simulaciones y los datos espaciales moleculares reales, comparando estadísticamente la organización de los vecindarios celulares. El modelo calibrado logró reproducir la exclusión de linfocitos infiltrantes mediada por fibroblastos, un fenómeno ya observado previamente mediante transcriptómica espacial, y predijo los estados espaciales tumorales posteriores al tratamiento en una cohorte independiente de pacientes que recibieron terapia combinada con un inhibidor de punto de control inmunitario y un inhibidor de tirosina cinasa.
El autor principal del estudio, Atul Deshpande, profesor asistente de oncología en la Facultad de Medicina de Johns Hopkins, explicó que muchos cánceres avanzan con rapidez, lo que deja poco tiempo a los médicos para probar distintas opciones quirúrgicas o terapéuticas.
“Muchos cánceres tienen un tiempo de progresión muy rápido, y los médicos no necesariamente tienen tiempo de intentar cirugía o distintos tratamientos, así que nuestra idea fue crear un modelo computacional donde pudiéramos simular probar diferentes dosis o combinaciones de terapias contra el cáncer, y esto podría ayudar a guiar a los médicos hacia las mejores opciones para los pacientes”.
La plataforma de modelamiento espacial QSP, desarrollada en el laboratorio de Aleksander Popel, profesor de ingeniería biomédica y oncología en Johns Hopkins, combina dos herramientas. La primera es la farmacología de sistemas cuantitativa, un modelo matemático que utiliza ecuaciones para representar la respuesta de todo el organismo a un tratamiento y simular la progresión tumoral y los efectos de los fármacos. La segunda es un modelo basado en agentes, que rastrea el comportamiento de células individuales en un escenario determinado. En conjunto, ambas herramientas permiten mapear no solo cuántas células están presentes, sino también su ubicación específica, lo que permite predecir la dinámica del tumor y del microambiente que lo rodea.
Deshpande describió el proceso como un tipo de “planeación de guerra”, en la que se genera un tumor virtual para observar qué ocurre en el microambiente:
“Generamos un tumor virtual para ver qué pasa en el microambiente. ¿Las células cancerígenas resisten? Si cambias la arquitectura del tumor, ¿eso ayuda a las células cancerígenas o a las células inmunes?”.
Una de las ventajas del modelo computacional, señaló Deshpande, es su capacidad de escalar los resultados: a partir de un estudio pequeño de fase temprana (fase I) con 15 pacientes, es posible generar una población virtual del tamaño equivalente a un ensayo de fase III, lo que permite estimar el desempeño de una terapia en un ensayo mucho más amplio, de forma rápida y sin riesgo para ningún paciente. Cuando el equipo simuló el tratamiento con la terapia dirigida cabozantinib y la inmunoterapia nivolumab, tanto por separado como en combinación, las tasas de respuesta predichas coincidieron de cerca con las reportadas en ensayos clínicos reales, lo que los investigadores interpretan como evidencia de que los pacientes virtuales se comportan de manera similar a los reales. El equipo también validó las arquitecturas tumorales predichas por el modelo contra tejido real postratamiento y comparó los microambientes de pacientes que respondieron al tratamiento con los de quienes no respondieron.
Los investigadores encontraron que los fibroblastos remodelan el microambiente tumoral generando inmunosupresión. Entre los pacientes virtuales que no respondieron a la terapia, el equipo observó que las células fibroblásticas formaban una especie de muro físico. Deshpande explicó que Incluso si las células inmunes estaban ubicadas cerca del tumor, el fibroblasto bloquearía a las células inmunes de alcanzar el tumor.
Los investigadores señalan que, de manera ideal, este tipo de modelamiento podría llegar a determinar, cuando existen múltiples tratamientos disponibles para un cáncer específico, cuáles serían más efectivos o cuáles convendría evitar. Debido a que las características arquitectónicas del tumor, tanto la barrera de fibroblastos identificada por el modelo como los patrones estructurales medidos en tumores de pacientes reales, son visibles antes de iniciar el tratamiento, los autores consideran que eventualmente podrían ayudar a predecir qué pacientes se beneficiarán de la terapia. Según el resumen del estudio, este trabajo demuestra cómo la integración de ómicas espaciales con modelamiento mecanicista permite una calibración cuantitativa, revela el papel espacial de los fibroblastos en la conformación de microambientes tumorales inmunosupresores, y respalda el descubrimiento in silico de biomarcadores hacia una terapia oncológica personalizada.
