Un nuevo sistema denominado CleaveNet basado en aprendizaje profundo permite crear, de forma rápida y precisa, sustratos para enzimas implicadas en cáncer, inflamación y otros procesos biológicos.
Un equipo de investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en colaboración con científicos de Microsoft Research y otras instituciones, ha desarrollado una herramienta de inteligencia artificial que promete transformar la manera en que se diseñan moléculas esenciales para la medicina moderna. El avance, publicado en la revista Nature Communications, presenta un sistema llamado CleaveNet, capaz de diseñar de forma automática y precisa sustratos para proteasas, un tipo de enzima clave en numerosos procesos de salud y enfermedad.
The proteasas son enzimas que cortan proteínas en puntos específicos. Este “corte” es fundamental en funciones como la coagulación sanguínea, la cicatrización de tejidos y la respuesta inmune, pero también está implicado en enfermedades como el cáncer, la artritis y las patologías cardiovasculares. Para estudiar estas enzimas y aprovecharlas en diagnósticos o tratamientos, los científicos necesitan diseñar sustratos, que son pequeñas secuencias de aminoácidos que las proteasas puedan reconocer y cortar. Sin embargo, encontrar los sustratos adecuados ha sido históricamente un proceso lento, costoso y basado en prueba y error.
El problema radica en la enorme cantidad de combinaciones posibles. Un péptido de solo diez aminoácidos puede tener más de un billón de variantes distintas. Explorar este espacio de manera experimental es prácticamente imposible. Frente a este desafío, el equipo del MIT desarrolló CleaveNet, un sistema de inteligencia artificial que combina dos funciones: primero, predice qué tan bien una proteasa puede cortar una secuencia determinada; y después, genera nuevas secuencias optimizadas según objetivos específicos, como mayor eficiencia o mayor selectividad.
“Nos centramos en la detección ultrasensible de enfermedades como el cáncer en sus primeras fases, cuando la carga tumoral es pequeña, o en las primeras fases de la recurrencia tras la cirugía”, detalló Sangeeta Bhatia, profesora John de Ciencias y Tecnología de la Salud e Ingeniería Eléctrica y Ciencias Informáticas en el MIT.
En lugar de limitarse a decir si una molécula “funciona o no”, CleaveNet estima que tan bien funciona, lo que permite comparar miles de opciones en cuestión de minutos. Además, el sistema puede ser guiado para diseñar sustratos que sean reconocidos casi exclusivamente por una proteasa concreta, algo especialmente difícil de lograr porque muchas de estas enzimas son muy parecidas entre sí y tienden a cortar las mismas secuencias.
Para demostrar la eficacia del método, los investigadores se enfocaron en una familia de enzimas llamadas metaloproteinasas de matriz (MMP, en inglés) muy estudiadas por su papel en la metástasis del cáncer, la inflamación y la degradación de tejidos. CleaveNet no solo logró reproducir patrones de corte ya conocidos, sino que también descubrió motivos de reconocimiento previamente no identificados, lo que sugiere que la inteligencia artificial puede revelar aspectos ocultos de la biología molecular.
“Hemos estado promoviendo la idea de que si se puede fabricar un sensor a partir de estas proteasas y multiplexarlas, se podrían encontrar indicios de dónde estas proteasas estaban activas en las enfermedades. Y dado que la escisión de péptidos es un proceso enzimático, realmente puede amplificar una señal” afirmó Bhatia.
Los sustratos diseñados por el sistema fueron puestos a prueba en laboratorio mediante experimentos “in vitro”. Los resultados fueron contundentes: prácticamente todos los sustratos generados por CleaveNet fueron cortados por la enzima objetivo, y varios mostraron un desempeño incluso mejor que los mejores ejemplos disponibles hasta ahora en bases de datos experimentales. En el caso de la enzima MMP13, relacionada con cáncer y osteoartritis, el sistema logró crear moléculas que no solo eran muy eficientes, sino también altamente selectivas, algo considerado especialmente difícil en este campo.
Este avance tiene implicaciones directas para el desarrollo de diagnósticos activados por enzimas, terapias más precisas y fármacos inteligentes que solo se activen en tejidos enfermos. Por ejemplo, se podrían diseñar sensores que emitan una señal solo cuando una proteasa asociada a cáncer esté activa, o medicamentos que liberen su efecto únicamente en el sitio donde una enzima específica esté trabajando. “Podemos aprovechar el poder de la computación para intentar optimizar específicamente estas métricas de eficiencia y selectividad”, expresó Ava Amini, otra de las autoras.
Más allá de las proteasas, los autores señalan que el enfoque de CleaveNet podría extenderse a otras clases de enzimas. Esto abre la puerta a una nueva generación de herramientas de diseño molecular asistido por inteligencia artificial, capaces de reducir años de investigación a semanas o incluso días.
