Investigadores de Harvard desarrollaron COMPASS, un sistema que analiza la actividad genética de los tumores para anticipar la respuesta a los inhibidores de punto de control inmunitario, superando a los biomarcadores utilizados actualmente en la práctica clínica.
Un equipo de Harvard, en colaboración con Roche, publicó en Nature Medicine el desarrollo de COMPASS, un modelo de inteligencia artificial (IA) capaz de predecir si un paciente con cáncer responderá a la inmunoterapia a partir del análisis de la actividad genética de su tumor. El sistema fue entrenado con información de 10 mil 184 tumores correspondientes a 33 tipos de cáncer y evaluado en mil 133 pacientes de 16 cohortes clínicas que abarcan siete tipos de cáncer y seis fármacos inmunoterapéuticos distintos, superando en desempeño a 22 métodos de predicción existentes.
Los inhibidores de punto de control inmunitario o ICI son fármacos que reactivan la capacidad del sistema inmune para atacar células cancerosas, y forman parte del tratamiento estándar en múltiples tipos de tumores. Sin embargo, solo una fracción de los pacientes responde de forma duradera. Los biomarcadores actuales, como la carga mutacional tumoral y la expresión de la proteína PD-L1, ofrecen información limitada, ya que muchos tumores con alta carga mutacional no responden al tratamiento, mientras que algunos con baja carga mutacional sí lo hacen.
“Los ICI son una modalidad terapéutica prometedora que ha transformado el tratamiento del cáncer durante la última década al activar el sistema inmunitario para que combata y destruya las células cancerosas. Al aprovechar las capacidades de vanguardia de la inteligencia artificial, podemos identificar quiénes tienen más probabilidades de responder a un ICI concreto antes de que el paciente reciba el fármaco”, Marinka Zitnik, profesora asociada de informática biomédica en el Instituto Blavatnik de Harvard y autora principal del estudio.
COMPASS aborda este problema mediante una arquitectura que los autores denominan “cuello de botella conceptual”. En lugar de generar una predicción directamente a partir de los datos genéticos, el modelo primero traduce la actividad de más de 15 mil genes en 44 conceptos biológicos interpretables, como la presencia de células T citotóxicas, la actividad de macrófagos o la señalización de la vía TGFβ. A partir de estos conceptos, un clasificador final determina la probabilidad de respuesta. Este diseño permite que las predicciones puedan explicarse en términos de mecanismos biológicos reconocibles para el personal clínico, en lugar de funcionar como una caja negra.
En la evaluación principal del estudio, COMPASS mejoró la exactitud de predicción en un 8.5% y el área bajo la curva de precisión-cobertura en un 15.7%, en promedio, frente al segundo mejor método disponible. El modelo también demostró capacidad de generalización a tipos de cáncer, fármacos y objetivos terapéuticos que no formaron parte de su entrenamiento inicial, un aspecto relevante para su eventual aplicación en indicaciones nuevas durante el desarrollo de ensayos clínicos.
Uno de los hallazgos con mayor relevancia clínica surgió del análisis de un ensayo de fase 2 con atezolizumab en pacientes con carcinoma urotelial metastásico. Los pacientes clasificados por COMPASS como respondedores mostraron una supervivencia significativamente mayor que los no respondedores, con un cociente de riesgo de 4.7. Esta capacidad de predicción superó a la de los biomarcadores convencionales evaluados en el mismo grupo de pacientes, incluyendo la carga mutacional tumoral y la expresión de PD-L1.
El modelo también permitió identificar mecanismos de resistencia en casos donde la clasificación inmunológica tradicional resultaba insuficiente. Por ejemplo, entre pacientes con tumores clasificados como “inflamados”, una categoría generalmente asociada con buena respuesta a la inmunoterapia, COMPASS distinguió subgrupos de no respondedores caracterizados por señalización de TGFβ, exclusión vascular o disfunción de células T CD4 y B, factores que no se identifican mediante los métodos de clasificación inmunológica convencionales.
Los propios autores reconocen limitaciones importantes de COMPASS. Al basarse el modelo en datos de expresión génica masiva, tiene el impedimento de capturar señales de poblaciones celulares raras que sí podrían detectarse con tecnologías de célula única. Tampoco fue posible ajustar las predicciones por variables clínicas como edad, sexo o estadio tumoral debido a la heterogeneidad en el registro de estos datos entre las 16 cohortes utilizadas. Además, la ausencia de grupos de comparación sin tratamiento inmunoterapéutico impide separar por completo los efectos predictivos de los pronósticos. Los investigadores señalan que las predicciones de COMPASS no deben utilizarse por sí solas para negar el acceso a la inmunoterapia, y subrayan que el modelo requiere validación prospectiva mediante ensayos clínicos antes de definir su uso en la toma de decisiones terapéuticas.
En el siguiente paso, los investigadores buscarán comprobar si la incorporación de datos adicionales a COMPASS puede mejorar su precisión. Estos datos incluirían historias clínicas electrónicas o datos de secuenciación unicelular. Es decir conocer las comorbilidades de los pacientes y las respuestas previas a otros fármacos podrían mejorar la precisión de la herramienta.
