Un estudio reciente validó un clasificador basado en fragmentomas de ADN libre de células en cohortes de Guatemala y Rumania, logrando una sensibilidad de hasta 84% al combinarse con biomarcadores proteicos y factores de riesgo clínico, superando el desempeño de la alfafetoproteína utilizada actualmente en la práctica clínica.
Investigadores del Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center de la Universidad Johns Hopkins desarrollaron y validaron un método de biopsia líquida capaz de detectar el carcinoma hepatocelular (HCC), el tipo más común de cáncer primario de hígado, a partir del análisis de fragmentos de ADN libre de células (cfDNA) en sangre. El estudio, publicado en Cell Press Blue, fue realizado en 377 individuos con y sin HCC provenientes de dos poblaciones geográfica y etiológicamente distintas: Guatemala, donde predominan los factores de riesgo metabólicos y la exposición a aflatoxina, y Rumania, donde el cáncer se asocia principalmente con hepatitis viral y consumo de alcohol.
El carcinoma hepatocelular representa aproximadamente 75% de los cánceres primarios de hígado y es una de las pocas neoplasias cuya mortalidad ha aumentado en Estados Unidos durante los últimos 20 años, con una proyección de convertirse en la segunda causa de muerte por cáncer para el año 2040. La tasa de supervivencia a cinco años es de 34% cuando el cáncer se detecta localizado, pero desciende a apenas 3% cuando ya existe enfermedad a distancia, lo que subraya la importancia de la detección temprana. Sin embargo, menos de 20% de las personas elegibles a nivel mundial reciben algún nivel de vigilancia médica, y menos de 5% sigue las pruebas de imagen recomendadas.
El equipo utilizó una técnica desarrollada previamente por el mismo grupo, denominada DELFI (evaluación de ADN por fragmentos para intercepción temprana), que analiza los patrones de fragmentación del ADN en circulación de forma genómica amplia. Para este estudio, los investigadores incorporaron un nuevo algoritmo basado en metilación, llamado MethID, que permite identificar el tejido de origen de los fragmentos de cfDNA. Mediante este enfoque, el equipo detectó que los pacientes con HCC presentaban una mayor proporción de fragmentos derivados de hepatocitos, así como cambios en las contribuciones celulares de origen vascular e inmunológico, en comparación con individuos sin cáncer.
“Nuestros estudios anteriores mostraron que los análisis de fragmentomas podían detectar cáncer de hígado y, más recientemente, enfermedades hepáticas crónicas que aumentan el riesgo de cáncer. Este estudio demuestra que el enfoque funciona con un alto desempeño en distintas poblaciones de pacientes, al tiempo que revela las señales biológicas en el torrente sanguíneo que hacen posible este tipo de detección”, Dr. Victor Velculescu, profesor de Genética y Epigenética del Cáncer, codirector del programa de genética y epigenética del cáncer y coautor principal del estudio.
El clasificador de fragmentoma, ya validado y fijo desde una publicación previa del mismo grupo, mostró una sensibilidad de 70% y una especificidad de 92% en conjunto entre ambas cohortes, superando el desempeño de la alfafetoproteína (AFP), el biomarcador recomendado actualmente por las guías internacionales para la vigilancia de HCC. Al combinar el modelo DELFI con los niveles de AFP, la sensibilidad conjunta alcanzó 84%, con una especificidad de 87%, incluyendo una sensibilidad de 71% en enfermedad en etapa temprana. La incorporación adicional de factores de riesgo clínico, como edad y sexo, mejoró aún más el desempeño combinado, llevando la sensibilidad general a 89% en ambos estudios.
Los investigadores también identificaron firmas mutacionales específicas de la exposición a aflatoxina, un carcinógeno potente asociado al consumo de maíz contaminado en Guatemala, detectable directamente en los fragmentos de cfDNA circulante a través de un patrón de sustitución C:G>A:T. Asimismo, el análisis de elementos repetitivos del genoma reveló alteraciones tanto universales entre poblaciones como específicas de cada cohorte, lo que sugiere que ciertas características moleculares del cáncer podrían variar según la región geográfica y el factor de riesgo predominante.
“Como resultado, estos fragmentos de ADN contienen mucha más información que si el cáncer está presente o no. Nos dice de dónde se originan estos fragmentos y cómo cambian durante el desarrollo del cáncer, lo que nos permite comprender mejor la biología de la enfermedad y mejorar nuestra capacidad de detectarla”, explica Zachariah Foda, profesor asistente de medicina en la Facultad de Medicina de Johns Hopkins y coautor principal del estudio.
Los autores reconocen limitaciones en el estudio, entre ellas el número relativamente limitado de muestras disponibles para los análisis de metilación y de casos en etapa temprana en ambas cohortes, lo que restringe la precisión de las estimaciones de desempeño en ese subgrupo crítico. También señalan que el diseño de casos y controles utilizado en Guatemala podría sobreestimar el rendimiento del método en comparación con lo que se observaría en ensayos prospectivos. Los investigadores concluyen que serán necesarios estudios multicéntricos de mayor tamaño para validar este enfoque de cara a su eventual implementación clínica como herramienta de tamizaje.
El estudio fue financiado en parte por los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, la Fundación Commonwealth, la Fundación Cole, una beca de investigación de Delfi Diagnostics y el Departamento de Defensa de Estados Unidos. Varios de los autores, incluidos Velculescu y Foda, declaran vínculos comerciales con las empresas Delfi Diagnostics y Artemyx, relacionadas con la tecnología de detección de cáncer mediante cfDNA descrita en el estudio.
