Un equipo de investigadores europeos validó en 459 pacientes un sistema de gemelos digitales cerebrales que estima el riesgo de conversión a demencia a partir de registros de electroencefalograma, con resultados comparables a los biomarcadores establecidos en líquido cefalorraquídeo.
Investigadores del Instituto de Biorrobótica de la Escuela Superior Sant’Anna, en Pisa, y del Centro Alzheimer de Ámsterdam presentaron una validación a gran escala del modelo Digital Alzheimer’s Disease Diagnosis (DADD), un sistema de gemelo digital cerebral que traduce registros de electroencefalograma (EEG) en parámetros individuales de neurodegeneración. El estudio se publicó en npj Digital Medicine.
El diagnóstico temprano del Alzheimer enfrenta una barrera de acceso importante. Según los propios autores, entre 50% de los casos en países de ingresos altos y 90% en países de ingresos bajos permanecen sin diagnosticar, en parte porque las herramientas más confiables, como la resonancia magnética, la tomografía por emisión de positrones y el análisis de líquido cefalorraquídeo mediante punción lumbar, resultan costosas, incómodas o poco disponibles. El EEG, en cambio, es más económico y accesible incluso en regiones de bajos recursos, lo que motivó a los investigadores a explorar su potencial como herramienta pronóstica.
El modelo DADD simula la actividad eléctrica cerebral en distintos niveles de gravedad de la enfermedad, a partir de una red de 76 regiones cerebrales. Para cada paciente, el sistema identifica la combinación de parámetros que mejor reproduce su registro de EEG individual, generando así un gemelo digital personalizado. De ese proceso surgen tres biomarcadores digitales, la degeneración de conectividad, la degeneración sináptica y la neuroplasticidad, además de un índice combinado llamado degeneración total.
El equipo aplicó el modelo a una cohorte de 459 participantes del Centro Alzheimer de Ámsterdam, 230 con deterioro cognitivo subjetivo y 229 con deterioro cognitivo leve, con seguimiento clínico de hasta 10 años. Durante ese periodo, 135 participantes progresaron hacia una etapa más grave de deterioro cognitivo. Los biomarcadores digitales mostraron asociación significativa con el estado cognitivo, con la positividad de la proteína Tau y con la positividad de la proteína beta-amiloide en líquido cefalorraquídeo, y superaron de forma consistente a las métricas convencionales de EEG en todos los análisis realizados.
En la predicción de conversión clínica a corto y mediano plazo, los biomarcadores digitales alcanzaron una precisión balanceada de 0.680 y un área bajo la curva de 0.713, cifras cercanas a las obtenidas con los biomarcadores establecidos, de 0.731 y 0.729 respectivamente, y muy superiores a las de las métricas estándar de EEG. Al combinar ambos tipos de biomarcadores, la precisión mejoró de forma significativa frente al uso de biomarcadores establecidos por sí solos, tanto en la predicción de conversión desde deterioro cognitivo subjetivo como desde deterioro cognitivo leve.
El hallazgo más relevante, según los autores ocurrió en el análisis de tiempo hasta la conversión clínica. En el subgrupo de participantes con deterioro cognitivo subjetivo y positividad para beta-amiloide, el parámetro de degeneración total fue el predictor más fuerte de todos los evaluados, con una razón de riesgo de 1.94, superando incluso a la proteína Tau en líquido cefalorraquídeo. Los investigadores señalan que este subgrupo es habitualmente el más difícil de caracterizar en la práctica clínica, por lo que consideran este resultado particularmente relevante para la detección temprana.
El equipo validó además la generalización del modelo en una segunda cohorte independiente de 102 participantes reclutados en Florencia, Italia, sin encontrar diferencias significativas en los valores de los biomarcadores digitales entre ambos países, pese a que los grupos diferían en edad y composición por sexo. Un análisis de redundancia mostró que la información aportada por los biomarcadores digitales y por los biomarcadores establecidos se superpone en menos de 0.1 bits, lo que sugiere que ambos aportan información complementaria y no simplemente redundante.
Entre los desafíos y limitaciones del estudio, los autores pudieron reconocer varios puntos. El estudio no incluyó un grupo control ni marcadores de tomografía por emisión de positrones, y el modelo se basa en aproximaciones fenomenológicas que no reproducen de forma explícita los mecanismos moleculares del depósito de proteínas Tau y beta-amiloide. También señalan que, al tratarse de un diseño con centros en Países Bajos e Italia, se requiere validación adicional en poblaciones con mayor diversidad sociodemográfica y étnica antes de considerar una aplicación clínica amplia. Como siguiente paso, el equipo plantea explorar la combinación de biomarcadores digitales con biomarcadores plasmáticos, que también han mostrado avances recientes en accesibilidad y costo.
