El compuesto, denominado GIPCi, bloquea una proteína considerada durante años “imposible de tratar farmacológicamente” y mostró actividad antitumoral en modelos preclínicos de adenocarcinoma ductal pancreático, tanto solo como en combinación con gemcitabina.
Un equipo de investigadores liderado por el Mayo Clinic, en colaboración con Sravathi AI Technology, el Instituto Karolinska y Nordic Preclinical Sciences AB, identificó mediante inteligencia artificial (IA) un inhibidor de molécula pequeña dirigido contra GIPC1, una proteína implicada en el crecimiento y la resistencia a quimioterapia del adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC, en inglés). El estudio, publicado en la revista Cell Reports, reporta resultados obtenidos en modelos celulares y animales, por lo que se trata de investigación preclínica, no de un tratamiento probado en personas.
El adenocarcinoma ductal pancreático es uno de los cánceres más agresivos y letales, con una tasa de supervivencia a cinco años cercana a 13.3%, debido a su diagnóstico tardío, su rápida progresión y su resistencia a los tratamientos convencionales. GIPC1 es una proteína de andamiaje sobreexpresada en este tipo de tumor que estabiliza receptores implicados en la proliferación celular, pero su estructura, conocida como dominio PDZ, había impedido durante años el diseño de inhibidores de molécula pequeña, ya que estos dominios carecen de los bolsillos profundos que facilitan la unión de fármacos convencionales.
“El cáncer de páncreas sigue siendo excepcionalmente difícil de tratar porque los tumores se adaptan rápidamente y desarrollan resistencia a muchas de las terapias disponibles”, Dra. Debabrata Mukhopadhyay, autora principal del estudio e investigadora oncológica en Mayo Clinic.
Para superar esta limitación, el equipo utilizó un enfoque de diseño generativo basado en IA que generó alrededor de 39 mil 32 moléculas candidatas dirigidas al dominio PDZ de GIPC1. Estas moléculas pasaron por un proceso escalonado de cribado virtual que incluyó acoplamiento molecular, simulaciones de dinámica molecular y análisis de propiedades farmacocinéticas y toxicológicas predichas por computadora. De este proceso surgió como candidato principal el compuesto SAIT-PDZ-5179, denominado GIPCi en el resto del estudio.
“Nuestro estudio demuestra que la IA puede ayudarnos a identificar oportunidades terapéuticas completamente nuevas contra dianas que históricamente se consideraban intratables. Si bien estos hallazgos son preclínicos, proporcionan una base sólida para la siguiente fase de la investigación”, Dra. Mukhopadhyay
La unión física de GIPCi con la proteína GIPC1 se confirmó mediante espectrometría de masas por intercambio de hidrógeno-deuterio (HDX-MS) y calorimetría de titulación isotérmica (ITC), esta última con una constante de disociación estimada en 943 nanomolar, lo que los autores describen como una afinidad de unión débil a moderada. En pruebas con líneas celulares de cáncer pancreático, incluidas líneas derivadas directamente de tumores de pacientes, GIPCi redujo la viabilidad celular de forma dependiente de la dosis y disminuyó la expresión de proteínas asociadas a la proliferación tumoral.
En modelos animales, ratones con tumores pancreáticos implantados que recibieron GIPCi mostraron una reducción significativa del volumen y el peso tumoral en comparación con los grupos control. En el modelo murino KPC, la combinación de GIPCi con gemcitabina, uno de los medicamentos de quimioterapia estándar para este cáncer, extendió la supervivencia media a 46 días, frente a 28 días en el grupo control y 30 días en el grupo tratado únicamente con gemcitabina a dosis reducida. El grupo tratado solo con GIPCi alcanzó una supervivencia media de 43 días. En un segundo modelo, con tumores derivados de la línea celular humana PANC-1, la combinación de ambos compuestos extendió la supervivencia media a 54 días frente a 32 días en el grupo control. Resultados similares se observaron en un modelo derivado directamente de tejido de un paciente (PDX-6741), donde la combinación con gemcitabina también mostró un efecto superior al de cada tratamiento por separado.
En cuanto a seguridad, ratones sanos tratados con GIPCi durante tres semanas no mostraron signos de toxicidad en órganos como corazón, riñón, hígado, pulmón y bazo, ni alteraciones significativas de peso corporal. En un estudio de toxicidad en ratas con administración intravenosa de dosis única, el compuesto fue bien tolerado hasta 15 miligramos por kilogramo, mientras que la dosis de 25 miligramos por kilogramo provocó mortalidad aguda en algunos animales, lo que estableció ese nivel como el umbral de toxicidad. Análisis de secuenciación de ARN en los tumores tratados mostraron además una mayor expresión de genes asociados a la activación del sistema inmunitario y un incremento en la infiltración de linfocitos T CD8 y CD4 dentro del tumor.
Los autores señalan que la conclusión de que GIPCi es selectivo hacia GIPC1 se basa principalmente en análisis computacionales de acoplamiento molecular, sin un perfil de selectividad experimental completo frente a otras proteínas con dominios PDZ.
Tampoco se realizaron pruebas de compromiso celular directo del blanco terapéutico, como CETSA o NanoBRET, y la molécula contiene un grupo químico que podría generar interacciones covalentes inespecíficas, por lo que el modelo de unión propuesto debe interpretarse como una hipótesis y no como una conclusión definitiva. Los autores también reconocen que faltan estudios de farmacocinética oral, de formulación y de seguridad a largo plazo, así como una caracterización inmunológica más profunda, antes de que el compuesto pueda avanzar hacia fases de desarrollo clínico en humanos.
