Un análisis con 42 participantes encontró que seis “relojes” basados en proteínas de la sangre apuntaron a una menor edad biológica con rentosertib, pero sus autores aclaran que no es posible saber si el efecto se debe al envejecimiento o a la mejoría de la enfermedad.
Rentosertib, un medicamento diseñado con ayuda de inteligencia artificial (IA) por la empresa Insilico Medicine para tratar la fibrosis pulmonar idiopática, podría tener efectos que van más allá del pulmón. En un nuevo análisis de los datos de un ensayo clínico de fase 2a, los investigadores aplicaron seis modelos que estiman la edad biológica a partir de proteínas en la sangre, y todos coincidieron en que los pacientes tratados parecían más jóvenes que al inicio, mientras que los que recibieron placebo casi no cambiaron. El estudio se publicó en Nature Biotechnology.
La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad en la que el tejido del pulmón se cicatriza de forma progresiva y pierde capacidad para respirar. Es más común en personas mayores, y esa relación con la edad llevó a la empresa a plantear que atacar procesos del envejecimiento podría ayudar contra la enfermedad. Rentosertib, un medicamento experimental desarrollado por la compañía, bloquea una proteína llamada TNIK, que la compañía identificó entre los genes relacionados con seis características del envejecimiento. La pregunta del nuevo estudio es si, además de actuar sobre la fibrosis, el fármaco deja una huella medible en los marcadores del envejecimiento.
Los relojes de envejecimiento son modelos matemáticos que estiman qué tan “viejo” luce el organismo a partir de datos biológicos. Los más conocidos usan marcas químicas en el ADN, pero los autores optaron por unos más recientes que miden proteínas en el suero sanguíneo, con el argumento de que las proteínas reflejan de forma más directa lo que ocurre en el cuerpo. Cuatro de los modelos están entrenados para predecir la edad cronológica y dos para estimar el riesgo de muerte. Se aplicaron a muestras de 42 pacientes del ensayo, con edad promedio de 67 años, tomadas al inicio y a las semanas 2, 4 y 12 del tratamiento. Los participantes recibieron placebo o rentosertib en tres esquemas de dosis distintos.
Los seis relojes registraron una edad biológica menor en los grupos tratados, con el efecto más claro a la cuarta semana. En el grupo que recibió 60 mg una vez al día, los cuatro relojes basados en la edad cronológica estimaron una reducción de entre 2.7 y 3.5 años. El esquema de 30 mg dos veces al día fue el que produjo señales más consistentes entre los distintos modelos. Después de la semana 4, el efecto se estabilizó en lugar de seguir aumentando, algo que los autores todavía no pueden explicar y que podría deberse a una adaptación del organismo, a un nuevo equilibrio o al corto tiempo de observación, de 12 semanas.
Además de los relojes, el equipo revisó cómo cambiaron las 2,841 proteínas medidas. En los pacientes tratados se modificaron 326, frente a solo 2 en el grupo con placebo. Bajaron proteínas asociadas a la fibrosis y a la remodelación del tejido, y subieron otras relacionadas con el metabolismo y la resistencia al estrés celular. También observaron una disminución de marcadores de senescencia, el proceso por el cual las células dejan de dividirse y liberan señales inflamatorias, que sí aumentaron en quienes recibieron placebo. Para los autores, esto sugiere que el medicamento podría actuar sobre procesos del envejecimiento además de los de la fibrosis.
Como afirman los autores:
“Sin embargo, los relojes proteómicos por sí solos no pueden separar los efectos del envejecimiento de los efectos específicos de la enfermedad”.
En pacientes con fibrosis, una mejoría pulmonar puede por sí misma modificar las proteínas en sangre y, con ello, la edad estimada. Separar ambos efectos requeriría probar el fármaco en voluntarios sanos. A esto se suman que el análisis es exploratorio, que se hizo con una parte de los participantes del ensayo, todos de origen asiático y atendidos en centros de China, y que los relojes se entrenaron con datos de población mayormente sana, no con pacientes con esta enfermedad. El estudio tampoco mide si las personas viven más o mejor.
Lo que sí plantean los autores es una forma de diseñar ensayos clínicos en los que un medicamento para una enfermedad ligada a la edad se evalúe también por su posible efecto sobre el envejecimiento, con marcadores medidos desde el inicio. El artículo reconoce que esa lectura requerirá otros relojes, análisis de tejidos y estudios con endpoints definidos de antemano.
