La herramienta AAnet, desarrollada por investigadores de Yale y centros internacionales, identifica estados celulares clave en cáncer de mama triple negativo, con implicaciones clínicas en diagnóstico, pronóstico y terapias personalizadas.
La heterogeneidad celular dentro de los tumores representa uno de los mayores desafíos en el diagnóstico y tratamiento del cáncer. Ahora, un equipo internacional de científicos ha desarrollado AAnet, una red neuronal capaz de identificar “arquetipos” celulares en tumores de cáncer de mama triple negativo (TNBC, en inglés). El estudio, publicado en Cancer Discovery, demuestra que AAnet puede desentrañar la compleja arquitectura celular del tumor, revelando patrones funcionales clave que se mantienen tanto en el tumor primario como en las metástasis y microambientes asociados.
“La heterogeneidad es un problema porque actualmente tratamos los tumores como si estuvieran formados por la misma célula. Esto significa que administramos una terapia que mata a la mayoría de las células del tumor actuando sobre un mecanismo concreto. Pero puede que no todas las células cancerosas compartan ese mecanismo. En consecuencia, aunque el paciente obtenga una respuesta inicial, las células restantes pueden crecer y el cáncer reaparecer”, explica la profesora asociada Christine Chaffer, coautora del estudio y codirectora del Programa de Plasticidad y Latencia del Cáncer del Instituto Garvan de Investigación Médica.
El estudio explica que, a diferencia de enfoques tradicionales como el agrupamiento por tipos celulares o las trayectorias de diferenciación, AAnet aborda el problema de que muchas células tumorales no pertenecen a grupos discretos, sino que se distribuyen a lo largo de un continuo funcional. Mediante un proceso de codificación y decodificación, AAnet crea un espacio latente donde cada célula se representa como una combinación convexa de estados extremos, llamados arquetipos.
Aplicando esta herramienta a modelos preclínicos y datos clínicos de TNBC, los investigadores identificaron cinco arquetipos en tumores primarios: proliferativo, oxidativo/adipogénico, hipóxico, asociado a daño celular y estimulador del sistema inmunológico. Estos estados reflejan funciones celulares fundamentales, desde la división activa hasta la respuesta a condiciones de bajo oxígeno.
Además, al analizar metástasis en ganglios linfáticos, hígado y pulmón, los científicos observaron que varios arquetipos primarios se conservan en los sitios metastásicos, aunque con adaptaciones según el entorno tisular. Por ejemplo, el arquetipo hipóxico fue ausente en el pulmón, un ambiente rico en oxígeno, pero apareció uno nuevo con características oxidativas e inmunomoduladoras.
“Con estos datos hemos ido descubriendo que no sólo el cáncer de cada paciente es diferente, sino que cada célula cancerosa se comporta de forma distinta a otra”, expresó Smita Krishnaswamy, profesora asociada de informática y genética en Yale.
El estudio también incluyó transcriptómica espacial, una técnica que permite visualizar la distribución de genes en secciones tumorales. Al combinar esta tecnología con AAnet, los investigadores confirmaron que los arquetipos tienen organización espacial distinta dentro del tumor, y que su localización coincide con nichos microambientales específicos. La colocalización de arquetipos tumorales con tipos celulares del estroma, como fibroblastos o neutrófilos, sugiere interacciones funcionales que podrían modular el comportamiento del cáncer.
Un hallazgo destacado es la identificación del transportador de glucosa GLUT3 como un elemento clave del arquetipo hipóxico. Su inhibición redujo significativamente la proliferación y metástasis en modelos celulares y animales. Dado que GLUT3 tiene una expresión limitada en tejidos sanos y alta afinidad por la glucosa, podría representar una diana terapéutica selectiva para subpoblaciones tumorales adaptadas a la hipoxia.
“Actualmente, la elección del tratamiento oncológico de un paciente se basa en gran medida en el órgano del que procede el cáncer, como mama, pulmón o próstata, y en los marcadores moleculares que pueda presentar. Pero esto supone que todas las células de ese cáncer son iguales”, expresó Chaffer.
Finalmente, al aplicar AAnet a datos de pacientes con distintos subtipos de cáncer de mama, se observó que los arquetipos identificados en modelos preclínicos también están presentes en humanos, independientemente del subtipo molecular. Esto sugiere que AAnet podría complementar la clasificación tradicional, ayudando a entender mejor la variabilidad intratumoral y guiar decisiones clínicas.
“Ahora disponemos de una herramienta para caracterizar la heterogeneidad del tumor de un paciente y comprender realmente lo que hace cada grupo de células a nivel biológico. Con AAnet, esperamos mejorar el diseño racional de terapias combinadas que sepamos que se dirigirán a cada uno de esos grupos diferentes a través de sus vías biológicas. Esto puede mejorar enormemente los resultados para el paciente”, concluyó Chaffer.
