Un equipo de Penn Medicine desarrolló un sistema que combina modelos de lenguaje con datos de secuenciación genética para encontrar blancos terapéuticos, y validó que la proteína GPNMB elimina tumores de leucemia, melanoma y cáncer colorrectal en modelos animales.
Un equipo de investigadores de Penn Medicine, desarrolló un sistema de inteligencia artificial (IA) que combina el criterio de científicos expertos con modelos de lenguaje de gran escala para identificar nuevos blancos moleculares para la terapia de células CAR-T. El trabajo, publicado en Cell, tuvo como resultado la identificación de la proteína GPNMB, un candidato que mostró actividad antitumoral consistente en modelos animales de distintos tipos de cáncer.
La terapia CAR-T, desarrollada originalmente en Penn Medicine, consiste en modificar genéticamente las células de defensa de un paciente para que reconozcan y ataquen a las células cancerígenas. Aunque esta estrategia ha transformado el tratamiento de varios cánceres de la sangre en la última década, su aplicación en tumores sólidos ha sido más limitada, en buena medida porque identificar una proteína adecuada como blanco terapéutico es un proceso lento y complejo, que se vuelve más difícil conforme crece el volumen de datos genéticos disponibles.
“Al crear este marco de IA para trabajar con conjuntos de datos públicos, esperamos democratizar el descubrimiento de objetivos para que esté ampliamente disponible más allá de los equipos que tienen acceso a muestras clínicas o las grandes instituciones que pueden realizar su propia secuenciación”, Dr. Daniel Baker, autor principal del estudio.
Además, explicó que los modelos de lenguaje resultaban útiles precisamente porque pueden analizar grandes volúmenes de información, mientras que los científicos humanos aportan un análisis más profundo, por lo que el equipo diseñó un sistema que combina ambas capacidades para proponer y priorizar blancos terapéuticos de forma sistemática.
Para construir y probar este sistema, los investigadores eligieron el cáncer de piel como caso de estudio, ya que otras estrategias de inmunoterapia, como los inhibidores de puntos de control inmunitario y la terapia con linfocitos infiltrantes de tumor, ya habían mostrado eficacia en este tipo de cáncer. El equipo integró cuatro bases de datos públicas de secuenciación genética de célula única junto con otras bases de datos, y estableció criterios específicos para reducir más de 10 mil blancos potenciales a una lista prioritaria. Varios modelos de lenguaje de vanguardia analizaron después esa lista para nominar los candidatos más prometedores, en un proceso que se repitió de forma independiente mil veces con el fin de reducir el riesgo de errores o alucinaciones propias de estos sistemas.
“Hasta donde sabemos, este estudio representa uno de los primeros usos de modelos de lenguaje a gran escala en el campo de la terapia celular y génica, incluida la terapia con células T CAR. Nuestro objetivo era demostrar cómo los modelos de lenguaje a gran escala podrían usarse en el descubrimiento científico para encontrar de manera eficiente nuevos objetivos y desarrollar nuevas terapias”, Dr. Carl June, profesor de Inmunoterapia en el departamento de Patología y Medicina de Laboratorio de Penn.
GPNMB resultó ser el blanco nominado con mayor frecuencia por el sistema. Los investigadores confirmaron en laboratorio que esta proteína se expresa en la superficie de células cancerígenas y construyeron una célula CAR-T dirigida específicamente contra ella. En pruebas preclínicas posteriores, esta terapia mostró actividad antitumoral no solo en modelos de melanoma, sino también en modelos de leucemia monoblástica y de adenocarcinoma colorrectal, lo que sugiere un potencial de aplicación en varios tipos de cáncer con un mismo blanco terapéutico.
El equipo destacó que el sistema fue diseñado de forma modular, sin depender de un tipo específico de enfermedad, conjunto de datos o modelo de inteligencia artificial en particular, lo que permitiría adaptarlo a otros tipos de cáncer o incluso a otras enfermedades conforme los modelos de lenguaje continúen desarrollándose. Todo el proceso, desde el análisis de datos hasta la lista final de candidatos, tomó apenas unas semanas, un tiempo considerablemente menor al que requieren los métodos manuales de identificación de blancos terapéuticos, que pueden tardar meses o años. Los investigadores publicaron el marco metodológico dentro del propio artículo para que otros equipos científicos puedan utilizarlo y adaptarlo, y anunciaron que planean aplicar este mismo enfoque a otros tipos de cáncer, además de continuar refinando la terapia CAR-T dirigida contra GPNMB con miras a futuros ensayos clínicos.
